Coördinatie tuberculose-onderzoek van het EUSAT-RCS consortium vanuit RadboudUMC

Minke Holwerda, MSc Biomedical scientist RadboudUMC

Anouk Vos, EUSAT-RCS project secretary

Dr. Cecile Magis-Escurra, RadboudUMC Coordinator EUSAT-RCS Consortium

In 2019 trapte het EUSAT-RCS consortium af onder leiding van Cecile Magis-Escurra, longarts verbonden aan het RadboudUMC in Nijmegen. Het consortium, bestaande uit elf instituten, heeft als doel het opbouwen van een netwerk van tuberculose (TBC) onderzoekers in Europa en Latijns-Amerika door het uitvoeren van onderzoek op het gebied van diagnostiek en behandeling.

TBC in Latijns-Amerika  

Een stagnatie van de daling van de TBC-incidentie in Latijns-Amerika in de afgelopen jaren is mogelijk deels toe te schrijven aan de toename in het aantal opsluitingen (1, 2]). De populatie ‘Persons Deprived of Liberty’ (PDL) (gevangenen) is op dit continent sinds 2000 gestegen met ruim 200%. Ondertussen steeg het aantal meldingen van TBC in deze populatie met 269% (3). De omstandigheden in gevangenissen, namelijk overbevolking, weinig ventilatie, slechte hygiëne en weinig toegang tot zorg, zijn zeer geschikt voor de verspreiding en ontwikkeling van TBC (4). Bovendien komen risicofactoren voor de overgang van tuberculose-infectie naar tuberculoseziekte, zoals armoede, middelenmisbruik en hiv-infectie, veel voor onder PDL (5-7).

Dit geldt ook in Paraguay. Paraguay, een land in het centrum van Zuid-Amerika, heeft momenteel een TBC-incidentie van 46/100.000 in de algemene bevolking (8). Dit stijgt echter naar 3.459/100.000 wanneer je uitsluitend rekening houdt met de gevangenispopulatie (9). Uit onderzoek blijkt dat deze hoge incidentie in gevangenissen functioneert als een reservoir van waaruit TBC zich verspreidt naar de algemene bevolking (9).

Het bestrijden van TBC in gevangenissen moet de hoogste prioriteit krijgen in de END TB Strategy. Een van de pijlers binnen deze bestrijding is tijdig diagnosticeren. Onderzoek naar het gebruik van goedkope en snelle ‘point-of-care’ screeningsmethodes, in aanvulling op de huidige tijdrovende of dure methodes, is belangrijk om meer TBC-patiënten tijdig te kunnen diagnosticeren en het aantal dure diagnostische tests te beperken in een context met weinig middelen.

De PriNose studie

Het EUSAT-consortium is in oktober 2021 gestart met de PriNose studie en heeft tot augustus 2023 3800 participanten gescreend op TBC, in samenwerking met het ministerie van Justitie, het Nationale TBC-programma en het centrale referentielaboratorium van Paraguay. Personen die vermoedelijk TBC hadden, maar bij wie dat bij de inclusie niet direct konden worden bevestigd, werden in de zes maanden daarna gevolgd. Het primaire doel van de studie was het evalueren van de waarde van een elektronische neus als screeningsmethode en het bepalen van de TBC-epidemiologie. Hiervoor is de AeoNose™ van de eNose Company getest en vergeleken met conventionele screeningsmethodes (vragenlijsten) en digitale röntgenfoto’s met CAD4Tb® (CXR-CAD4Tb®) software. Personen die op basis van de screening vermoedelijk TBC hadden, werden gevraagd twee sputumsamples op te geven (spontaan of door vernevelingen met hypertoon zout) voor GeneXpert en MGIT-kweek.

De AeoNose™ is een nog niet gevalideerde methode die met ademsamples TBC-patiënten zou kunnen opsporen (10). CXR-CAD4Tb® is een software die gebruikmaakt van kunstmatige intelligentie om snel en accuraat röntgenbeelden te beoordelen op TBC-risico, waarmee de nood voor dure röntgenfilms en getraind personeel omzeild wordt. Het gebruik van CXR-CAD4Tb® is inmiddels in veel populaties gevalideerd.

Voor het verkrijgen van toestemming van de deelnemers hebben we in deze studie, naast de uitleg op papier, een alternatieve manier van voorlichting en kennisoverdracht geïntroduceerd, namelijk het gebruik van een videoboodschap, om potentiële participanten goed te kunnen informeren. De PhD-student betrokken bij de studie als lokale coördinator heeft deze methode samen met een geneeskundestudent geëvalueerd in een kwalitatief onderzoek. De verkregen inzichten zullen binnenkort worden gepubliceerd.

Dataverzameling in gevangenissen

Na het includeren van de laatste participant, konden we als team terugblikken op de voltooide fase van de datacollectie in vijf verschillende gevangenissen. Het werken in deze setting vereist veel kennis van zowel de officiële als onofficiële hiërarchie binnen de microkosmos van de gevangenis. Naast het verkrijgen van ethische goedkeuring, waren ook de goedkeuring van de communicatie met de autoriteiten, betrokken NGOs en gevangenisdirecties belangrijk om de medewerking te kunnen vragen aan de potentiële participanten, alsook het waarborgen van de veiligheid van de onderzoekers. Zeker in een van de meer onrustige gevangenissen, waar de situatie onder PDL en medewerkers snel van relatief kalm naar explosief kan gaan, was het stempel van goedkeuring van de officieuze leider net zo cruciaal – zo niet meer – als dat van de gevangenisdirecteur. De vrijwilligers van de gevangenissen, ook PDL, die onder andere de samenwerking tussen het interne milieu van de gevangenissen en de onderzoekers faciliteerden, waren daarom onmisbaar om het project te laten slagen.

Naast het navigeren door deze politiek geladen vaarwateren, waren er ook praktische uitdagingen. Zo is een goede internetconnectie voor het uitvoeren van de metingen met de AeoNose™ en CAD4TB® en het invoeren van deze data in het casusrapportformulier niet altijd vanzelfsprekend geweest. De screening vond plaats in een breed scala aan ruimtes, zoals de school, een slaapzaal of een opslagruimte, afhankelijk van wat er beschikbaar was. Flexibiliteit en creativiteit – en een ruime 300 meter aan internetkabel – waren vereisten voor het studieteam.

Vooruitblik

Vanaf september 2023 is een internationaal en multidisciplinair team aan de slag gegaan met het opschonen van alle data en het exploreren van technieken voor onder andere onze eigen onafhankelijke analyse van de ademsamples van de AeoNose™ en het modelleren van verschillende screeningstrategieën. Ondertussen zijn een aantal zaken duidelijk geworden omtrent de prevalentie van TBC in de onderzochte gevangenisinstituten. Met een zeer groot aantal PDL per vierkante meter, slechte ventilatie en een gemiddelde prevalentie van 6,1% is de situatie als zeer zorgelijk aan te merken. Zeker nu we weten dat ongeveer 60% van de PDL actieve rokers zijn en bijna de helft van de populatie aangeeft soft- en harddrugs te gebruiken.

In de week van 18 maart 2024 werd een Alliance Meeting gehouden met de autoriteiten (ministers, PAHO, WHO), NGOs (UNION against TB and lung disease, KNCV Tuberculosefonds, Campaigns in Global Health), andere onderzoeksgroepen, lokale funding organisaties en onze consortiumleden, om de resultaten te bespreken, maar ook om te zien hoe het verder zal moeten om de torenhoge TBC prevalenties in Latijns-Amerikaanse gevangenissen terug te dringen en het risico op verspreiding naar de algemene populatie te verminderen. Publicaties van onze groep zullen in de loop van 2024 en 2025 te verwachten zijn.

Referenties

1. World Health Organization. Global tuberculosis report 2022. 2022.
2. Ranzani OT, Pescarini JM, Martinez L, Garcia-Basteiro AL. Increasing tuberculosis burden in Latin America: an alarming trend for global control efforts. BMJ Glob Health. 2021;6(3).
3. Walter KS, Martinez L, Arakaki-Sanchez D, Sequera VG, Estigarribia Sanabria G, Cohen T, et al. The escalating tuberculosis crisis in central and South American prisons. Lancet. 2021;397(10284):1591-6.
4. Bick JA. Infection control in jails and prisons. Clin Infect Dis. 2007;45(8):1047-55.
5. Baussano I, Williams BG, Nunn P, Beggiato M, Fedeli U, Scano F. Tuberculosis incidence in prisons: a systematic review. PLoS Med. 2010;7(12):e1000381.
6. Stuckler D, Basu S, McKee M, King L. Mass incarceration can explain population increases in TB and multidrug-resistant TB in European and central Asian countries. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(36):13280-5.
7. Kalonji GM, De Connick G, Okenge Ngongo L, Kazumba Nsaka D, Kabengele T, Tshimungu Kandolo F, et al. Prevalence of tuberculosis and associated risk factors in the Central Prison of Mbuji-Mayi, Democratic Republic of Congo. Trop Med Health. 2016;44:30.
8. World Health Organization. Tuberculosis profile: WHO/PAHO Region of the Americas 2022 [Available from: https://worldhealthorg.shinyapps.io/tb_profiles/?_inputs_&group_code=%22AMR%22&entity_type=%22group%22&lan=%22EN%22.
9. Sequera VG, Aguirre S, Estigarribia G, Cellamare M, Croda J, Andrews JR, et al. Increased incarceration rates drive growing tuberculosis burden in prisons and jeopardize overall tuberculosis control in Paraguay. Sci Rep. 2020;10(1):21247.
10. Coronel Teixeira R, D IJ, Gómez C, Arce D, Roman M, Quintana Y, et al. The electronic nose as a rule-out test for tuberculosis in an indigenous population. J Intern Med. 2021;290(2):386-91.